Mitohondrijalna disfunkcija

Jedno od područja istraživanja spektra autizma koje ima veliki potencijal je proučavanje uloge mitohondrija u autizmu. Kada mitohondrije ne funkcionišu dobro mogu se pojaviti različiti smptomi kao što su kašnjenje u razvoju ili regresija u razvoju, zatim oštećenje jezika i govora, socijalno i intelektualno oštećenje, hiperkinetički poremećaj, anksioznost, opsesivno-kompulsivni poremećaj, depresija, glavobolje, oštećenje sluha, slabost, mali rast, umor, gastrointestinalni simptomi, poremećaj rada endokrinog sistema…

Mitohondrijalna disfunkcija bi mogla biti važna u mnogim zdravstvenim stanjima kao što su autizam, dijabetes, bipolarni poremećaj, Alchjmerova bolest, Parkinsonova bolest, depresija, različite bolesti gastrointestinalnog trakta itd.

Studije koje se bave mitohondrijalnom disfunkciojom ukazuju na medicinske terapije koje bi mogle poboljšati život osoba sa navedenim problemima i donekle rasvijetliti uzroke ovih zdravstvenih stanja.

Mitohondrije su ćelijske organele u kojima se odvija sinteza ATP (adenozin trifosfata) koji je osnovno gorivo i koji pokreće sve tjelesne funkcije. Jedna ćelija može imati i nekoliko hiljada mitohondrija, a posebno mnogo mitohondrija imaju ćelije CNS i mišića.

Mitohondrije su izgrađene od spoljašnje membrane koja je ravna i glatka i od unutrašnje membrane koja ima nabore i čija površina se uvećava za oko pet puta u odnosu na spoljašnju, od međumembranskog prostora čija se zapremina menja u odnosu na funkciju mitohondrije i matriksa koji je unutrašnji sadržaj mitohondrije. Mitohondrije su mjesto stvaranja adenozin trifosfata elektronskim transportom i oksidativnom fosforilacijom, ali i mjesto aktivnosti ciklusa limunske kiseline (Krebsov ciklus). Unutrašnja membrana sadrži enzime i proteine, naborana je da bi joj se povećala površina i mogućnost stvaranja ATP-a. U matriksu su DNK, ribozomi i enzimi.

Najvažnija uloga mitohondrije je stvaranje ATP i ona se odvija u nekoliko faza:

1. U prvoj fazi dešava se oksidacija glukoze i nastanak piruvata. Piruvat ulazi u mitohondrije. Pored glukoze mitohondrije koriste i masne kiseline za stvaranje ATP-a. Dugolančane masne kiseline ne mogu same da uđu u mitohondriju kroz unutrašnju membranu i moraju se aktivirati pa transportovati karnitinom, dok masne kiseline srednjeg i kratkog lanca mogu ući u matriks bez pomoći karnitina.
2. Unutar mitohondrije se piruvat i masne kiseline oksidiraju u acetil-CoA pomoću kompleksa piruvat dehidrogenaze (PDHC) i enzimskog kompleksa β-oksidacije.
3. Acetil-Coa ulazi u ciklus trikarboksilne kiseline poznat kao ciklus limunske kiseline ili Krebsov ciklus. Acetil-CoA oksidira u CO2, a redukuje NAD u NADH i FAD u FADH2.
4. NADH i FADH se transportuju u lanac transporta elektrona (ETC), tzv. respiratorni lanac koji se nalazi u naboru unutršnje membrane. Ovaj lanac uključuje pet kompleksa enzima i dva nosača elektrona (CoQ10-ubikinon i citokrtom c). NADH, FADH2 doniraju elektrone kompleksima I i II. Ovi se elektroni trnsportuju pomoću CoQ10 do kompleksa III i citohroma c do kompleksa IV gdje sa kiseonikom formiraju vodu.
5. Kretanjem elektrona se oslobađa energija koja se koristi za pumpanje H+ jona kroz komplekse I, III, IV iz matriksa u intermembranski prostor formirajući elektrohemijski gradijent koji prisiljava H+ jone da se vraćaju u matriks kroz kompleksni V enzim, tzv. ATP sintazu, osiguravajući energiju za stvaranje ATP iz ADP ( adenozin difosfata). Ovaj proces se naziva oksidativna fosforilacija i za nju je potreban fosfokreatin, donor fosfata, koji se sintetiše u jetri i pankreasu iz kreatina iz hrane.

Mozak se gotovo isključivo oslanja na oksidaciju glukoze kao izvor energije. To se dešava iz razloga što stvaranje ATP-a iz masnih kiselina zahtijeva više kiesonika čime bi se povećao rizik da neuroni budu hipoksični. Takođe, oksidacija masnih kislina stvara superoksid koji sa slabom antioksidativnom odbranom organizma u neuronima uzrokuje oksidativni stres, i na kraju ATP se brže stvara iz glukoze nego iz masnih kiselina.

Tokom posta ili fizičke aktivnosti, ketoni i laktat se takođe koriste za energiju u mozgu. Drugi organi u velikoj mjeri koriste energiju dobijenu oksidacijom masnih kiselina.

Mitohondrije osim proizvodnje energije obavljaju i druge funkcije, a jedna od njih je posredovanje programirane ćelijske smrti – apoptoze.
Mitohondrijalna disfunkcija može biti izazvana različitim faktorima i može biti prisutna u bilo kojem od pet faza u procesu nastanka ATP.

• Utvrđeno je da je aktivnost enzima piruvat dehidrogenaze (PDHC) kod autistične djece upola manja od neurotipične djece. Razlozi mogu biti genetski ili metabolički. Niska aktivnost ovoga enzima dovodi do smanjenja proizvodnje ATP-a. Povišeni nivoi piruvata, laktata i alanina u plazmi su važni biomarkeri mitohondrijalne disfunkcije.
• Abnormalnosti u β-oksidacijskim enzimima su česte kod autizma i povezane su sa akumulacijom dugolančanih masnih kiselina i sekundarnog metabolita kao što je amonijak.
• Nedostatak karnitina je još jedan od uzroka mitohondrijalne disfunkcije. Nedostatak karnitina dovodi do akumulacije neoksidiranih molekula acetil-CoA molekula. Oni inhibiraju ciklus uree i narušavaju izlučivanje amonijaka. Hipotonus, hiperamonemija i hipoglikemija često idu zajedno sa nedostatkom karnitina i autizmom.
• Problemi se mogu javiti i u respiratornom lancu mitohondrija u kompleksu III u vidu blokiranja rada toga lanca. Ovi defekti su u korelaciji sa slabim mišićnim tonusom i epilepsijom.
• Defekti se mogu javiti i u sintezi i transportu kreatina što može dovesti do nedostatka kreatina u CNS, mentalne retardacije, hipotonije, autizma, napada…
• Nedostatak neuronskog transportera glukoze GLUT3 uzrokuje abnormalno prostorno učenje u radnu memoriju, netaknutu grubu motoriku, poremećeno društveno ponašanje.
• Neke kratkolančane masne kiseline kao što su propionska kiselina, koje su nastale kao nusproizvodi bakterija povezanih sa ASD-om mogu pokrenuti mitohondrijanu disfunkciju. Te bakterije su clostridia, sutterella i bacteroidetes.
• Nedostatak kiseonika u ćeliji zbog slabe cirkulacije krvi ili niskog broja crvenih krvnih zrnaca može ometati proizvodnju ATP-a.
• Oksidativni stres može izazvati oštećenje ćelije i smanjenje proizvodnje ATP-a.

Problemi koji mogu nastati u funkcionisanju mitohondrija su različiti, ali čini se da su simptomi koje ispoljavaju djeca iz spektra slični i mogu biti uzrokovani nedovoljnom energijom ćelije. Tako se kod djece iz spektra zapaža niska aktivnost glatkih mišića što je posebno štetno za rad probavnog trakta i može da dovede do pojave refluksa, zatvora i rasta gljivica zbog dugotrajnog prisustva hrane u crijevima. Može se javiti i opšta slabost mišića što dovodi do zaostajanja krupne motorike i zaostajanja u razvoju. Česta posljedica lošeg rada mitohondrija je smanjenje efikasnosti detoksikacije organizma, jer organi za detoksikaciju traže mnogo energije. Posljedica lošeg rada mitohondrija i manjka energije je i nedovoljno snadbijevanje nervnog sistema energijom što će dovesti do otežanog prolaska nervnih impulsa od mozga do mišića i ometati pokretanje. Loše funkcionisanje mitohondrija dovodi i do smanjenja energetskog potencijala moždanih ćelija i mozak ne može da obavlja sve svoje funkcije kao što su proizvodnja i apsorbovanje neurotransmitera, rast novih ćelija, uklanjanje starih ćelija, prenos signala. To će dovesti do problema sa pamćenjem i koncentracijom.

Do poremećaja mitohondrijalne disfunkcije mogu dovesti različiti uzroci kao što su mutacije gena, nedostatak važnih minerala i vitamina u ishrani, teški metali, neke bakterije i virusi, i stres.

Dijagnostifikovanje mitohondrijalne disfunkcije se vrši pomoću testa krvi koji sadrži kompletan metabolički profil, analizu laktata, piruvata, aminokiselina, kreatin kinaze, ukupnog i slobodnog karnitina, profil acilkarnitina. Drugi test je test organskih kiselina iz urina.

Spektroskopija magnetnom rezonancom može pokazati povišeni laktat što je biomarker mitohondrijalne disfunkcije.

Test mitosvab može dati informacije o funkcionisanju mitohondrijalnih enzima.

Niska je osjetljivost pomenutih testova pa će ih biti potrebno ponoviti nekoliko puta. Doktor može dati terapiju za pomenuto stanje iako testovi ne upućuju na njega, a to može učiniti na osnovu istorije bolesti.

Liječenje mitohondrijalne disfunkcije

Kako bismo poboljšali rad mitohondrija porebno je povećati učestalost obroka i poboljšati hidrataciju, izbjegavati mitohondrijalne toksine (valproična kiselina, određeni lijekovi za snižavanje holesterola, aminoglikozidni antibiotici, acetaminofen, beta blokatori), izbjegavati fizičke stresore kao što su anestezija, groznice, ekstremne temperature, te umjereno vježbati.

Odredjeni vitamini i suplementi mogu pomoći radu mitohondrija.

L-karnitin je jedinjenje koje se stvara u bubrezima i jetri od aminokiselina lizina i metionina. Neki pojedinici ga ne mogu proizvesti dovoljno pa zavise od suplementacije. L-karnitin ima ulogu u transportu dugolancanih masnih kiselina u mitohondrije kako bi se one oksidirale i dale energiju. Obnavlja potencijal mitohondrijalne membrane, povećava broj mitohondrija, smanjuje oksidativni stres, neuronsku apoptozu i amonijak. Nedostatak karnitina, a zatim visok nivo amonijaka i encefalopatiju može izazvati valproična kiselina.

Koenzim Q10 je antioksidans koji se sintetiše u tijelu i nalazi se u mnogim namirnicama. Ključni je učesnik u respiratornom mitohondrijalnom lancu, djeluje kao mobilni nosač elektrona koji prenosi elektrone iz kompleksa u kompleks.

Vitamin C je antioksidans koji regeneriše druge antioksidanse u tijelu uključujući vitamin E. Pomaže u suzbijanju štetnih učinaka slobodnih radikala na mitohondrijalnu funkciju.

Vitamin E je rastvorljiv u mastima, nalazi se u mnogo oblika, a smatra se da je alfa-tokoferol oblik koji zadovoljava ljudske potrebe i koji se najčešće nalazi u suplementima. Pomaže u zaštiti ćelije od štetnog djelovanja slobodnih radikala.

Vitamin B1(tiamin) je vitamin koji se mora unositi ishranom. Uključen je u brojne metaboličke procese i njegov nedstatak može uzrokovati teške neurološke simptome. B1 je kofaktor PDHC-a i može poboljšati nivo laktata i piruvata.

Vitamin B2 (riboflavin) je neophodan. Ukoliko je u manjku može dovesti do simptoma kao što su mučnina, anemija, glavobolja i umor.

Vitamin B5 (pantotenat) je potreban za sintezu koenzima A (CoA) koji je važan u sintezi i oksidaciji masnih kiselina i u Krebsovom ciklusu.

Vitamin B7 (biotin) je vitamin koji je neophodan za rast ćelija i metabolizam masti i aminokiselina.

Vitamin B9 (folat) je neophodan za mnoge telesne funkcije i mora se unositi ishranom. Folat je važan u sintezi, popravci i metilaciji DNK i kofaktor je u mnogim biološkim reakcijama. Nedostatak folata je povezan s neurološkim defektima u embrionalnom razvoju.

B12 (kobalamin) je vitamin sa ključnom ulogom u normalnom funkcionisanju mozga i čitavog nervnog sistema. Vitamin B12 igra važnu ulogu u sintezi i regulaciji DNK kao i metabolizmu masnih kiselina i aminokiselina.

L-kreatin je organska kiselina koja olakšava stvaranje adenozin triofosfata (ATP) i na taj način pomaže u opskrbi energijom svih ćelija tijela, a posebno mišića. Kreatin se stvara u tijelu, a također se konzumira ishranom.

Alfa lipoična kiselina je važana u aerobnom metabolizmu uključujući Krebsov ciklus. ALA je kofaktor za jedan od enzimskih kompleksa koji čine PDHC. Podiže glutation i to je glavna svrha njene suplementacije. NAC može povećati glutation jer je direktni prekusor glutationa. Ovi suplementi uz vitamin C i E služe za neutralizaciju ROS-a.

L-Arginin je aminokiselina koja se proizvodi u tijelu, ali ju je takođe potrebno unositi kroz ishranu kako bi se postigle dovoljne količine. L-arginin igra važnu ulogu u diobi ćelija, zacjeljivanju rana, detoksikaciji, imunološkoj funkciji i oslobađanju hormona.

Selen je neophodan za ćelijsku funkciju i komponenta je nekoliko antioksidativnih enzima.

Odredjene prednosti za mitohondrije pokazuje i ketogena dijeta. Masne kiseline srednjeg lanca (MCT ulje) i butirat kratkolančane masne kiseline su masne kiseline koje mogu ući u mitohondrije bez potrebe transporta karnitinom. Većina MCT ulja sadrži kaprilnu kiselinu C8 i kaprinsku kiselinu C10. Obe se pretvaraju u ketone u jetri, ali C10 povećava aktivnost kompleksa I, povećava broj mitohondrija, stimuliše glikolizu u astrocitima i djeluje antikonvulzivno. C8 smanjuje potencijal mitohondrijske membrane i uzrokuje apoptozu. Butirat ublažava socijalne deficite i ponavljajuća ponašanja kod autizma i smanjuje upalu debelog crijeva. Beta hidroksibutirat je ketonski metabolit butirata i smatra se jačim od njega.

1. Giulivi, et al., Mitochondrial Dysfunction in Autism. Journal of the American Medical Association. 2010;304:2389-2396.
2. Chauhan, et al., Brain region-specific deficit in mitochondrial electron transport chain complexes in children with autism. Journal of Neurochemistry 2011;117:209-22.
3. Tang, et al., Mitochondrial abnormalities in temporal lobe of autistic brain. Neurobiology of Disease 2013;54:349-361.
4. Goh, et al. Mitochondrial Dysfunction as a Neurobiological Subtype of Autism Spectrum Disorder: Evidence from brain imaging. JAMA Psychiatry 2014; 71:665-671.
5. Napoli, et al., Deficits in bioenergetics and impaired immune response in granulocytes from children with autism. Pediatrics 2014;133:e1405-10.
6. Rose, et al., Oxidative stress induces mitochondrial dysfunction in a subset of autism lymphoblastoid cell lines in a well-matched case control cohort. PLOS One 2014;9:e85436.
7. Parikh, et al. A Modern Approach to the Treatment of Mitochondrial Disease. Current Treatment Options in Neurology. 2009; 11: 414-430.
8. Geier, et al. A prospective double-blind, randomized clinical trial of levocarnitine to treat autism spectrum disorders. Med Sci Monit 2011;17:PI15-23.
9. Guide to mitochondrial testing and treatment from Johns Hopkins University