Nedostatak cerebralnih folata

Šta je nedostatak celebralnog folata i kako ga liječiti?

Nedostatak cerebralnog folata (engl. Cerebral folate deficiency, CDF), a koji je uzrokovan autoprotutijelima na receptore za folat u mozgu (FRα), je metabolički poremećaj u kojem dolazi do smanjene koncentracije 5-metil-tetrahidrofolata (5-MTHF) u cerebrospinalnoj tekućini (engl. Cerebrospinal fluid, CSF) koja ispunjava prostor između mozga i leđne moždine. 5-MTHF je aktivni oblik folata (vitamina B9) te je vrlo važan za razvoj mozga –potreban je u procesu izgradnje mijelina, te u stvaranju neurotransmitera. Za razliku od snižene koncentracije 5-MTHF u CSF, koncentracija MTHF u krvi normalna je ili povišena. Postoji više uzroka za CFD – genetski, uzrokovan mitohondrijskim poremećajima, te onaj uzrokovan autoprotutijelima. Kod CFD-a koji je uzrokovan autoprotutijelima (eng. Folate receptor antibodies, FRAs) mogu se dokazati dvije vrste FRA – blokirajuća (engl. blocking) i vezajuća (engl. binding). 1 Obje vrste FRA djeluju na funkciju FRα te dolazi do smanjenog prijenosa 5-MTHF kroz krvno-moždanu barijeru. 1 FRA se mogu dokazati u do otprilike 70% djece s poremećajem iz spektra autizma,2 dok se u zdrave djece mogu dokazati u samo 3% slučajeva. 3Titar (koncentracija protutijela) korelira s koncentracijom 5-MTHF u CSF. Također se smatra da su blokirajuća protutijela klinički značajnija.

Ramaekers i sur. opisuju kako se FRA najvjerojatnije počinju stvarati oko šestog mjeseca života djeteta. 4 Pretpostavlja se da je proizvodnja protutijela izazvana kazeinom, proteinom koji se nalazi u humanom mlijeku te mlijeku životinjskog porijekla. S obzirom na to da je kazein u 91% strukture identičan FRα receptoru, dolazi do stvaranja križno reaktivnih protutijela te do poremećaja prijenosa folata.

Ispitivanje prisutnosti FRA na receptore za folat moguće je uraditi na osnovu FRAT testa (engl. Folate receptor antibody test, FRAT). Ovdje se nalaze informacije o laboratoriju koji testira FRA (http://iliadneuro.com/information-on-frat.html).

Pozitivan FRAT utvrđuje da dijete ima autoprotutijela, ali ne dokazuje CFD. Prava potvrda CFD-a jest niska koncentracija 5-MTHF u CSF-u, koja zahtijeva lumbalnu punkciju.

Liječenje CFD-a provodi se visokim dozama peroralnog reduciranog oblika B9 vitamina – folinične kiseline odnosno kalcij-folinata (Leukovorin). Folinična kiselina prenosi se krvno-moždanom barijerom pomoću nisko-afinitetnog reduciranog nosača za folat (eng. Reduced folate carrier, RFC). Jednom kada folinična kiselina uđe u CSF preko RFC-a, može normalizirati koncentraciju 5-MTHF u pacijenata s CFD-om. Preporučena doza Leukovorina jest 0.5 do 2mg/kg TT.1 Prema radu Raemakersa i suradnika, dokazano je da titar FRA pada ako se pacijenti strogo pridržavaju dijete bez mlijeka. 4 Uz kravlje mlijeko radovi navode da je također potrebno izbjegavati kozje, magareće te devino mlijeko, s obzirom na to da sva navedena mlijeka sadrže kazein. Stoga se uz uvođenje Leukovorina preporučuje strogo pridržavanje dijete bez mlijeka životinjskog porijekla.

U literaturi se opisuju značajna poboljšanja ako se s liječenjem počne do 4 godine života,2 te se opisuje da u neke djece može doći do potpunog nestanka neuroloških poremećaja i poremećaja iz spektra autizma već 12 mjeseci od početka liječenja. 5Meta analiza koju su 2021. objavili Rossignol i sur. navodi smanjenje simptoma autizma u 67% ispitanika. 6 Opisuju se značajna poboljšanja u verbalnoj komunikaciji, receptivnom i ekspresivnom govoru, pažnji, te smanjenju stereotipija.

Djeca najčešće dobro podnose liječenje Leukovorinom. Moguće neželjene reakcije jesu agresija (9.5%); iritabilnost (11.7%); glavobolja (4.9%), nesanica (8.5%) te tantrumi (6.2%).6 Iritabilnost je učestalija ako se koristi komercijalni Leukovorin koji sadrži aditive i laktozu. Stoga se preporučuje, ako je moguće, koristiti Leukovorin bez aditiva (compounded form). Neželjene reakcije javljaju se u prvim tjednima od početka liječenja, stoga Fry i sur. preporučuju postupno podizanje doze Leukovorina u prva dva tjedna liječenja. 7Prema literaturi, količina folata u djece s neliječenim CFD-om sa starošću još više opada te se javlja nenapredovanje u razvoju.

1. Frye, R. E. et al. Blocking and binding folate receptor alpha autoantibodies identify novel autism spectrum disorder subgroups. Front. Neurosci. 10, 1–10 (2016).
2. Frye, R. E., Sequeira, J. M., Quadros, E. V., James, S. J. & Rossignol, D. A. Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Mol. Psychiatry 18, 369–381 (2013).
3. Ramaekers, V. T. et al. Improving Outcome in Infantile Autism with Folate Receptor Autoimmunity and Nutritional Derangements: A Self-Controlled Trial. Autism Res. Treat. 2019, 1–12 (2019).
4. Ramaekers, V. T. et al. Autoantibodies to Folate Receptors in the Cerebral Folate Deficiency Syndrome. N. Engl. J. Med. 352, 1985–1991 (2005).
5. V. T. Ramaekers, N. Blau, J. M. Sequeira, M.-C. Nassogne, E. V. Q. Folate Receptor Autoimmunity and Cerebral Folate Deficiency in Low-Functioning Autism with Neurological Deficits. Neuropediatrics 38(6):, 276–281 (2007).
6. Rossignol, D. A. & Frye, R. E. Cerebral folate deficiency, folate receptor alpha autoantibodies and leucovorin (Folinic acid) treatment in autism spectrum disorders: A systematic review and meta-analysis. J. Pers. Med. 11, 1–23 (2021).
7. Frye, R. E. et al. Treatment of Folate Metabolism Abnormalities in Autism Spectrum Disorder. Semin. Pediatr. Neurol. 35, (2020).