Urođene genetske mutacije kao jedan od uzroka autizma: značaj jonskih kanala u centralnom nervnom sistemu

  • NASLOVNA
  • BLOG
  • Urođene genetske mutacije kao jedan od uzroka autizma: značaj jonskih kanala u centralnom nervnom sistemu

Kao što je već poznato, ne postoji jedan gen koji je odgovoran za razvoj autizma, već se radi o grupi gena koji mogu dati predispozicije za nastanak ovog neurorazvojnog poremećaja.
Zbog toga se mnogi roditelji i lekari ne bave ovim pitanjem, pošto i sama genetska testiranja nisu lako dostupna. U slučaju da se analize i urade, rezultati često nisu dovoljno jasni, jer su genetska istraživanja ljudskog genoma i dalje u povoju. Najviše pažnje posvećuje se zbog toga neuroinflamaciji, koja koju uzrokuju različite vrste patogena (bakterije, virusi, gljivice i sl) uz oslabljen imuni sistem, i koja jeste sigurno jedan od najvažnijih aspekata medicinskih tretmana autizma.

Da li, međutim, grešimo što se ne bavimo genetikom dovoljno? Da li pored neuroinflamacije postoje i drugi genetski uzroci autizma, na koje možemo da utičemo?

Neki istraživači smatraju da klasičan, ozbiljniji oblik autizma, proizilazi iz četiri različita elementa (koji imaju i neke zajedniče crte):

1) neuroinflamacije;
2) urođenih ili stečenih genetskih grešaka u jonskim kanalima centralnog nervnog
sistema;
3) disfunkcije hormona;
4) oksidativnog stresa.

U ovom postu zadržaćemo se na urođenim genetskim greškama u jonskim kanalima
centralnog nervnog sistema.

Imajući u vidu kompleksnost problematike, probaćemo ovu materiju najpre da objasnimo na jeziku nauke. Jonski kanali su važni posrednici fizioloških funkcija u centralnom nervnom sistemu. Sve veći broj naučnih istraživanja ukazuje na to da urođene genetske ili stečene greške u funkcionisanju jonskih kanala utiču na ispoljavanje psihijatrijskih bolesti i
pervazivnih razvojnih poremećaja, uključujući i autizam. Kod ovih poremećaja,
identifikovane su mutacije u genima koji regulišu jonske kanale kalcijuma, natrijuma i kalijuma (Imbrici at al, 2013). Aktivacija ili inhibicija različitih jonskih kanala može da promeni ćelijske nivoe nekoliko neurotransmitera, uključujući dopamin, serotonin, glutamat i
GABA, koji su veoma važni u psihijatrijskim i razvojnim poremećajima ( Aldana and Sitges, 2012 ;  Mele et al., 2012 ).

A sada da probamo da uprostimo. Ako vam i pored svih napora koje ulažete u medicinske
tretmane (odgovarajuća dijeta o kojoj smo govorili u okviru ovog bloga; suzbijanje
neuroinflamacije – PANS/PANDAS poremećaji i sl), a dete vam i dalje ne napreduje kognitivno, i/ili je često nervozno i anksiozno, proverite da li vam dete ima urođene genetske greške u jonskim kanalima. Iako su ovi poremećaji genetski urođeni, dobra vest je što se na njih se može uticati odgovarajućom terapijom, u zavisnosti od toga koji je poremećaj jonski kanala je u pitanju.

Poznate mutacije jonskih kanala povezane sa poremećajem autističnog spektra javljaju se u genima CACNA1C, CACNA1F, CACNA1G i CACNA1H, koji kodiraju L-tip kalcijumovih kanala Cav1.2 i Cav1.4 i T-tip kalcijumovih kanala Cav3.1 i Cav3.2; geni natrijumovog
kanala SCN1A i SCN2A, koji kodiraju kanale Nav1.1 i Nav1.2; i geni kalijumovih kanala
KCNMA1 i KCNJ10, koji kodiraju kanale BKCa i Kir4.1. Postoje, međutim, i drugi geni
odgovorni za mutacije jonskih kanala koji su još u fazi istraživanja.

Evo kako to izgleda na jednom praktičnom, ličnom primeru. U okviru genetskog istraživanja celog egzoma koje smo radili preko Univerzitetske dečije bolnice u Beogradu, našem detetu utvrđena je heterozigotna mutacija u genu SCN9A, koja je vezana za natrijumske jonske kanale. Ova genetska mutacija, međutim, još uvek nije dovoljno obrađena u nauci. Zbog toga smo od lekara iz Univerzitetske dečije klinike u Tiršovoj dobili objašnjenje da je detetova analiza egzoma u redu, jer postojanje ove mutacije još uvek od nepoznatog značaja za autizam.

Proučavajući akademsku literaturu, međutim, pronašli smo da su mutacije u genima koji regulišu natrijumske jonske kanale, posebno SCNA1 i SCNA2 povezane sa epileptičkim poremećajima, dok SCNA9 daje predispoziciju za febrilne napade, tj. dečiji fras (Rubinstein at al, 2018). Da bismo bili precizniji, vratićemo se opet na jezik nauke – urođena genetska mutacija u ovoj grupi gena izaziva funkcionalna oštećenja GABA interneurona, smanjujući
oslobađanje GABA i dovodeći do gubitka odgovarajuće inhibicije u srodnim neuronskim mrežama (Bender et al., 2012). To stvara neravnotežu između ekscitacije i inhibicije u mozgu, i ima potencijal da generiše epileptične napade (Cterall et al., 2010). Pored epilepsije, oštećenja GABA interneurona takođe mogu doprineti nedovoljnom razvoju kognitivnih sposobnosti (Bender et al., 2012). Jedno istraživanje pokazalo je da je SCN9A mutacija gena izražena u velikoj meri i u hipotalamusu, koji je odgovoran za sintezu hormona oksitocina važnog za socijalno ponašanje, kao i za ponašanje pri hranjenju i regulaciji telesne težine (Rubinstein at al, 2018).

Da li se nešto može povodom toga uraditi? Brojna istraživanja sprovedena su o efektima korišćenja leka bumetanide (yurinex), koji pojačava dejstvo GABA receptora i poboljšava ključne simptome autizma (Lemmonier at al, 2017), o čemu je bilo reči i na SEECA 2022 konferenciji u Beogradu. Prve faze naučnih istraživanja pokazale su takođe da niske doze leka klonazepam, koji je modulator GABA receptora, u potpunosti vraća u normalu identifikovane kognitivne i socijalne poremećaje kod mutacija vezanih za natrijumske jonske kanale (Imbrici at al, 2013), iako su potrebna dodatna naučna istraživanja kako bi se ova hipoteza potvrdila. Neki anti-epileptici, kao što je lamotrigin (lamictal)  takođe mogu biti od pomoći, jer imaju indirektne anti-glutamatske efekte, tako što stabilizuju neuronske membrane i oslobađanje glutamata (Imbrici, 2013). Naučna istraživanja pokazala su takođe da i novije generacije anti-depresiva (SSRI) imaju antikonvulzivna dejstva, i to zbog snažne inhibicije natrijuma, što sugeriše da i antidepresivi mogu uticati na jonske natrijumske kanale i imati antikonvulzivne efekte (Igelstrom, Heivard, 2012).

Iako ne postoji jedan gen za autizam, naše iskustvo je pokazalo da je dobro uraditi genetska istraživanja kod naše dece da bismo bolje razumeli „aždaju“ sa kojom se borimo. Ako vam genetika pokaže da vam dete ima jednu od gore navedenih genetskih mutacija za jonske kanale centralnog nervnog sistema, poslušajte savete lekara, ali probajte i da ih sami dodatno istražite, jer je materija genetike još uvek nedovoljno poznata i u naučnim i medicinskim krugovima. Oko bilo kakve terapije, posavetujte se sa svojim lekarom i slušajte svoj instinkt.

Autor: Aleksandra Rabrenović

Reference:

1. Aldana B. I., Sitges M. (2012). Sertraline inhibits pre-synaptic Na+ channel-mediated responses in hippocampus hippocampus-isolated nerve endings. J. Neurochem. 121 197–205.
 
2. Bender A. C., Morse R. P., Scott R. C., Holmes G. L., Lenck-Santini P. P. (2012). SCN1A mutations in Dravet syndrome: impact of interneuron dysfunction on neural networks and cognitive outcome. Epilepsy Behav. 23177–186.
 
3. Catterall W. A., Kalume F., Oakley J. C. (2010). Nav1. 1 channels and epilepsy. J. Physiol. 588 1849–1859.
 
4. Han S., Tai C., Westenbroek R. E., Yu F. H., Cheah C. S., Potter G. B., et al. (2012). Autistic-like behaviour in Scn1a+/- mice and rescue by enhanced GABA-mediated neurotransmission. Nature 489 385–390.
 
5. Igelström K. M., Heyward P. M. (2012). The antidepressant drug fluoxetine inhibits persistent sodium currents and seizure-like events. Epilepsy Res. 101 174–181.
 
6. Imbrici P, Camerino DC, Tricarico D (2013). Major channels involved in neuropsychiatric disorders and therapeutic perspectives. Front Genet. 2013 May 7;4:76. doi: 10.3389/fgene.2013.00076. PMID: 23675382; PMCID: PMC3646240.
 
7. Lemonnier E, Villeneuve N, Sonie S, Serret S, Rosier A, Roue M, Brosset P, Viellard M, Bernoux D, Rondeau S, Thummler S, Ravel D, Ben-Ari Y (2017). Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders. Transl Psychiatry. 2017 Mar 14;7(3):e1056. doi: 10.1038/tp.2017.10. Erratum in: Transl Psychiatry. 2017 May 9;7(5):e1124. PMID.
 
8. Mele A., Buttiglione M., Cannone G., Vitiello F., Conte Camerino D., Tricarico D. (2012). Opening/blocking actions of pyruvate kinase antibodies on neuronal and muscular KATP channels. Pharmacol. Res. 66 401–408.
 
9. Rubinstein M, Patowary A, Stanaway IB, McCord E, Nesbitt RR, Archer M, Scheuer T, Nickerson D, Raskind WH, Wijsman EM, Bernier R, Catterall WA, Brkanac Z. Association of rare missense variants in the second intracellular loop of NaV1.7 sodium channels with familial autism. Mol Psychiatry. 2018 Feb;23(2):231-239. doi: 10.1038/mp.2016.222. Epub 2016 Dec 13. PMID: 27956748; PMCID: PMC5468514.
Previous Post

Leave A Comment